O rio Paranapanema (termo da língua geral meridional que significa "rio azarado": paraná, rio + panema, azarado) é um dos cursos de água mais importantes do interior do estado de São Paulo, no Brasil. Ele é um divisor natural dos territórios dos Estados de São Paulo e Paraná.

O rio Paranapanema tem uma extensão total de 929 quilômetros em um desnível de 570 metros, desenvolvendo-se no sentido geral leste-oeste e desaguando no rio Paraná numa altitude de 239 metros aproximadamente.

As nascentes do rio Paranapanema estão localizadas na serra Agudos Grandes, em Capão Bonito muito próximo das divisas dos municípios de Eldorado e Ribeirão Grande, no Sudoeste do estado de São Paulo, a aproximadamente 100 quilômetros da costa Atlântica, numa latitude de 24°16'41,5" sul e longitude 48°16'36,4 oeste, a cerca de 900 metros acima do nível do mar.

O rio Paranapanema, das nascentes até a foz do rio Itararé, corre em território paulista; a jusante deste ponto, faz divisa entre os estados do Paraná e de São Paulo até sua foz no rio Paraná, no ponto tríplice entre os estados do Paraná, São Paulo e Mato Grosso do Sul.

A declividade média total do rio Paranapanema, desde suas nascentes até a desembocadura no rio Paraná é de 61 centímetros por quilômetro. Não considerando os primeiros 100 quilômetros, onde o rio desce a serra de Paranapiacaba, a sua declividade média é de 43 centímetros por quilômetro, valor relativamente baixo para um percurso tão extenso (820 quilômetros).

Ele é tão importante que tem o seu próprio dia: 27 de agosto, criado pela Lei Estadual 10 488/99 (Antônio Salim Curiati), (sancionada pelo governador Mário Covas).

O Paranapanema é o rio menos poluído do estado de São Paulo.